诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
竭力奉献具有文化“原浆”意味的作品******
【从新年首期选刊看文学新气象】
竭力奉献具有文化“原浆”意味的作品
——从2023年第1期《小说选刊》看当下小说创作特色与趋向
作者:张学昕(辽宁师范大学文学院教授)
如果作家一味沉迷“个体经验”的发掘和张扬,那么呈现时代性的人文精神和超越现实的激情势必有所减弱,具有独特审美体验的叙事可能性也会渐显式微,文本叙述的故事、人物塑造、情感呈现的审美表现也将变得乏善可陈。也就是说,作家作为写作主体,倘若缺少属于自己对现实的“看法”和“识见”,将会导致作品的乏味。因为叙事一旦丧失对现实存在、经验的审美辨识度,就会成为对生活的简单描摹,其文字的生命力也就可想而知。令人惊喜和振奋的文学叙事,需要文学经验的鲜活度和叙事结构的个性品质。进一步讲,当代小说的叙事方向,以及它所承载的美学的、精神的使命,显然已不是简单地书写作家与大众相近的生活场景,而是超出一般经验的审美独创,去不断发现时代的人性、心理、精神和灵魂的真实状况。
现在,从《小说选刊》2023年第1期新刊,可以感受到新时代文学叙事的新气象、新风貌、新状态。作家正通过自己的新文本,沉浸于“简洁而浩瀚”的生活,勘察时代、社会生活、人性内部的细节真相,呈现着时代生活的波澜万状。在这样的审美诉求和前提下,充分审视当下小说创作的实绩、整体面貌和个性形态,并将其置入政治、经济、社会生活和文化发展的“新时代文学”范畴进行考量,在审美自觉的维度上梳理当下小说所取得的成就和写作新趋向,认真总结其价值、意义,是检验时代文学内在品质和发展的关键,更是对当代文学的期盼与召唤。
回到生活的原点
通读2023年第1期《小说选刊》可以看到,当代小说写作在主题、叙事气度、叙事方法、艺术表现力诸多层面,正在努力地摆脱域外小说经验和前辈作家母本的巨大影响和压力,作家们注重贴着生活写,追求文本的原创性,竭力奉献出具有文化“原浆”意味的作品,以此彰显精神价值和审美意义。特别是,作家凸显细部修辞的力量,力避浮泛的、矫情的叙事,选择自己发现、表现生活的角度。作家注重提升对现实生活的审美辨识度,让叙述穿透人的表层状态和行为,浸润到作为存在主体的人性、灵魂的肌理。因此,回到生活的原点就成为沉潜生活的重要路径。
沈念的短篇小说《金钉子》,以两位大学毕业后回乡创业的年轻公务员的视角,聚焦当代乡镇发展中的现实矛盾和境遇,表达出对乡土世界所面临问题的深层隐忧。小说着力书写乡镇干部石昱东带领农民发展村镇经济过程中,所承载的难以想象的压力和深陷的复杂处境。作品以写实的手法,描述夏甘午和施宗文面对镇长石昱东的“失踪”,发现、感受到乡镇发展的艰难,并认识到自身所应肩负的使命。
张鲁镭的《劝学外篇》讲述了四个陪读妈妈和孩子们的日常生活。为了让孩子们能够考上重点高中,四个妈妈“八仙过海,各显神通”,使出浑身解数。作品沉浸在日常生活的细节中,并不着意于情节的铺排、气氛的烘托,没有宏大的视界,也没有深邃的哲思,只是呈现出生活原有的样子。这正是张鲁镭写作一以贯之的“小日子”特色。
俞胜的《金猴青羊》同样让我们体会到这种朴素写实主义的力量。作品主要讲述两个家庭为孩子操办婚事,通过男女双方家长暗自较劲、一争高下的过程,从侧面勾勒出沈阳铁西区普通产业工人的人生轨迹和心理历程。从“父一代”到“子一代”的生活样态,让我们感受到东北老工业基地曾经的辉煌与落寞。从题材上来看,铁西区已经成为近年当代东北文学版图中的地标。没有悬疑叙事,没有传奇化的情节,而是以原生态的样貌,呈现出日常生活的真实底色,通过对细碎的日子的描摹,展现普通老百姓的情趣和情思,让艺术附着在生活的地平线上。
穿透现实的表层
透过《小说选刊》新年第1期刊载的作品,可以大致发现,当代作家善于将人性的探测仪深入人的灵魂,勘察当代人在个人欲望与灵魂构成的紧张关系中焦灼、怅然的内心困境,以及如何最终与环境、他人和自己达成某种平衡,进而建构生态和谐的社会景观。不过,人性如此深邃,小说家必须有自己倚仗的逻辑。作家可能不会按照生活的逻辑去“结构”生活,但是,他会有意打破我们通常的、惯性所引导的“常识”去认知和辨识。如何消解与社会、他人甚至自我内心形成的紧张关系?作家竭力给自己的主人公安排一条灵魂摆渡的通道,走出存在与灵魂的困境。
王凯《途中》里的营长在乘车途中与老首长唐风不期相遇,他们之间的抵触、尴尬、躲避甚至是恨意逐渐化解,敞开心扉,与自我纠结握手言和,踏上新的人生旅途。鲁敏在《知名不具》中将女强人梅楠的事业起落、情感沉浮设置为情节辅线,与“知名不具”对自己持久的隐秘关注的心理变化交织并行,最终在“知名不具”的死讯中,实现突破与跨越,将对“窗外风景”的眺望定格为生命中的永恒。作家选择呈现人在现实变迁背景下的遭遇、命运及人性的善恶,呈现出照亮现实的积极的价值取向,实现讲好中国故事的叙事诉求。卢一萍的《无名之地》描写的是遥远的边地背景下人性的状态,触及现实生活中人的行为方式、精神诉求与生存伦理、道德意识、法律冲突的边界。小说以此表达出即使在荒凉、芜杂的“无名之地”,依然存在强大的世道人心的伦理和法理,守卫灵魂的边地“兵站”何时何处都不会缺失。
徐皓峰的《门前宝地》讲述天津租界中武馆内部的矛盾、纷争及世事变迁背景下习武之人的道路分化。在这里,作者试图使用电影技术、武侠叙事的“密钥”,将武馆的兴衰恩怨拓展到社会的“江湖”。他将故事讲述得曲折离奇、悬疑重重、扣人心弦,充满传奇色彩。在“好看”的“剧本化”小说叙事中,诠释中华武德的精深奥义,弘扬其中蕴藏的传统文化精神和人文意义,展露出特殊生存环境里,大智勇者的胸怀、气度、从容的人生选择,叙事在历史打开中潜隐地回到现实,完成了对存在真意的洞见与抵达。
这些作品注重现实性、时代性,试图让读者谛听来自时代生活深处的真实声音,注重穿透现实的表层,洞悉到细节之下的本质,让小说这种具象的艺术,能够诗性表达生活的整体性和有机性。
凸显震撼心灵的力量
现在的小说,越来越致力于捕捉和发掘市井人生的沉郁、朴拙之气。作家在揭示生活表象背后人性的幽暗、人生的尴尬处境时,更加注意凸显叙事所具有的直击、震撼心灵的力量。
《小说选刊》新年第1期遴选出朱辉的短篇小说《玉兰花瓣》。这篇作品貌似写一个“人与狗”的故事,实则深刻地触及当代老龄社会普遍存在的生存困境问题。其中,世道人心、伦理、温情的真相之外,陡然滋生出许多人生苍凉,读来令人不胜唏嘘。失去老伴、晚年罹患绝症、得不到抱养女儿照料的莲香,长久以来只与“土狗”毛豆相依为伴。通人性的毛豆,总是口衔玉兰花陪伴她去墓地祭奠老伴。莲香离世后,毛豆每天坚持口衔玉兰花往返于玉兰树和墓地之间。莲香与毛豆之间人、犬相伴的故事,照见了世道人心的悖谬和伦理的塌陷。文本牵扯出老年处境的尴尬和精神“病理”,也深刻触及一个人内心最柔软、最脆弱也最执着地对自我尊严维护的念想。
黄昱宁的《离心力》,表面上书写几个年轻人有关租赁房屋的生活琐事,通过对生活可能性的“虚构”,凸显年轻一代价值观和伦理感的迥异,从另一种维度揭示生活表象背后人性、存在的尴尬,以及维系人的尊严的无奈感。在这里,我们可以感受到叙事对现实构成的强大的反思性和批判性力量。娜仁高娃的《瀑布》,选择两口子对远离尘嚣的山地的踏访,与年轻牧民巴格巴的邂逅,他们彼此唤醒的不仅是有关大自然、历史的玄想,还有各自关于情感、命运、尊严的生命记忆。津子围、颜洪斌的微小说《满绿》《城里有套房子》,以微小的体量,表现“简洁而浩瀚”的精神意蕴,凸现出作家对现实体验的抽象、概括的整饬力量。
文学作品是作家笔下文字与内在精神、审美文化的结晶体。作家叙事的天空,需要简洁、澄澈和深邃,需要具备人民性、时代性、人文关怀的精神格局和志向。这是我们对小说的期待,也是新的历史条件下小说努力的方向。
(本文系国家社科基金重大项目“中国当代作家写作发生与社会主义文学生产关系研究”〔22ZD273〕阶段性成果。)
《光明日报》( 2023年01月11日 14版)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)