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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“第三支箭”落地月余涉房并购大单持续涌现 2023年将成房地产行业并购重组大年？******

　　记者 王丽新

　　见习记者 陈 潇

　　自2022年11月28日“第三支箭”落地以来，出险房企积极利用定增红利筹资自救，稳健型房企着力并购优质资产，重拾此前搁置的重组计划。

　　据《证券日报》记者不完全统计，去年11月28日以来，多家上市房企陆续抛出并购计划，总金额超过576亿元。以有可比数据的2022年12月份为例，据克而瑞监测，重点房企共涉及48笔并购交易，披露交易金额的有32笔，总交易对价约528亿元，环比大幅增长72.4%。

　　业内预计，2023年房地产行业并购重组将进一步加速。多位接受《证券日报》记者采访的专家表示，此前受制于资金、负债率等条件限制，行业收并购进程缓慢。自2022年11月份以来，支持房企融资的政策频繁出台且快速落地，部分稳健型房企不再持观望态度，加快启动并购重组方案。同时，部分出险房企抓住机会加快资产处置、提升资金回笼速度。预计2023年行业有望迎来并购重组大年。

　　行业融资环境得到改善

　　岁末年初，部分陷入困境的房企正积极出售旗下资产，力争改善流动性。与此同时，稳健型房企及部分外资企业正择机加码投资，行业内并购大单持续涌现。

　　例如，1月6日，据全国产权行业信息化综合服务平台披露，上海长鹂企业发展挂牌长际地产7.5%股权及相应债权，底价4.17亿元；1月5日，铁狮门宣布向凯德投资的人民币基金出售位于上海的尚浦中心项目，交易估值为76亿元；1月3日晚间，华发股份发布公告，公司全资子公司珠海华发拟收购深圳融创文旅持有的融华置地51%股权以及深圳融创文旅对融华置地的债权及利息，总金额约为35.8亿元。

　　除了陷入流动性困难的融创中国出售资产打开局面外，出险房企华夏幸福也有动作。2022年12月28日晚间，华夏幸福公告称，旗下全资子公司向华润置地出售4家公司全部或部分股权以及债权，对应价格为124亿元。

　　克而瑞方面分析称，从交易标的物业类型来看，2022年12月份住宅收并购提升明显，19笔涉及开发项目股权，披露转让的住宅项目的并购规模约275亿元，主要受华夏幸福124亿元处置南方总部资产、某房企59亿元剥离地产业务等重大交易影响。

　　“在此次并购潮中，对出险房企而言，收并购案大部分不是在母公司层面展开，而是在项目层面，资金状况良好的央企国企所收购的资产，大多涉及出险房企旗下有套现能力的资产，这是行业整合主流模式的一种。”汇生国际投资总裁黄立冲对《证券日报》记者表示，此外，在银行以及资本市场的支持下，地方国有企业在盘活资产方面发力，推动项目顺利开发。

　　“目前收并购资产类型主要包括开发项目、物管企业股权、商业地产等。投资方根据自身发展方向、资产价格、债权清晰程度等因素综合考虑相关资产，不同企业偏好不同。”中指研究院企业研究总监刘水对《证券日报》记者表示，总的来看，具有区位优势、债务结构清晰的资产更有利于交割。

　　“目前主要有两类资产比较受欢迎，一类是优质的开发项目资产，另一类是运营类资产。”同策研究院资深分析师肖云祥对《证券日报》记者表示，从过去一年的整体表现来看，运营类资产收并购案例更多一些，其多属于轻资产，并且能持续产生现金流收入，在现金为王的行业背景下颇受青睐。

　　在肖云祥看来，房企间收并购预案频出，甚至A股部分上市房企重启重组方案的背后，是房地产行业融资环境得到改善，增强了市场主体信心和动力。

　　行业集中度或进一步提升

　　自2022年11月份“金融十六条”推出后，相关部门多次提及满足房企合理融资需求，有效防范化解优质头部房企风险。

　　“当前的政策及市场环境对涉房企业开展收并购而言，是不错的时机。”肖云祥表示，上市房企股权融资开闸后，稳健型房企通过并购重组可获得优质、低成本的资产；对被收购方而言，也是重新盘活项目的机会。

　　“随着并购重组的推进，行业集中度会进一步提升。优质企业可借机补充符合自己战略规划的优质资产，加强深耕力度；出险企业可通过并购重组获得新发展机会，或者考虑轻资产转型。”刘水表示。

　　那么，2023年会成为房地产行业并购重组大年吗？

　　肖云祥对记者表示，预计2023年后期市场竞争或逐渐加剧，特别是一些实力雄厚的房企，在融资方面将体现出更大的优势，行业洗牌的几率将大大增加，这有助于加快行业风险出清的速度。

　　“在2022年末政策和资金加持下，2023年收并购必然会加速，通过收并购完成风险处置势在必行。”刘水表示，当前行业面临的风险资产类型多样，收并购只能从资产处置端进行化解，且需要收购方、出让方共同发力，但对于全行业来说，仍需从稳预期、稳信心做起，在市场平稳的基础上逐步化解行业风险。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）